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4/17/2003 – 美 캘리포니아 주립 어바인 대학(UC Irvine) 연구자들은 최근 노인성 치매, 파킨슨씨 병(전진/震顫/ 마비), 헌팅턴 무도병(Huntington’s disease), 당뇨 그리고 크로이츠펠트야곱병(CJD: Creutzfeldt-Jakob Disease)과 같은 질환을 가진 환자의 세포가 퇴화될 때 어떤 중요한 유사성이 있음을 발견했다. 세포 퇴화, 연이은 조직, 기관 및 급기야 환자의 죽음으로부터 멀어지기 위해 이들 질환 사이에 공통적인 유사성을 파악, 단일 치료법(a single therapy)으로 해당 질환을 낫게 하는 방법을 제시하고자 한 것이다.

병의 치료에 관심이 많은 이 대학 분자 생물학자 찰스 글래이브(Charles Glabe)와 라캐즈 케이얘드(Rakez Kayed)는 저런 류의 질환 발병 시, 인체 내 세포의 손상을 촉발시키는 것으로 보여지는 미세한 독성 분자들이 사실은 서로 매우 비슷한 구조로 되어 있다고 밝히고 있다.

2003년 4월 18일자 싸이언스 매거진 ‘Issue of Science’면에 실린 이 연구는, 인체에 유해한 가용성 올리고머(가용성 유독 低重合體, toxic soluble oligomers)라는 독성 분자들이 일련의 공통된 기능을 공유하고 있는 것으로 나타났으며, 이것은 수많은 퇴행성 질환의 진전을 중단시킬 수 있는 신약 또는 백신에 이를 목표 지점이 가시거리 내에 들어왔음을 의미한다. 위 대학 분자생물 및 생화학과 교수인 글래이브 박사의 전언:

“이 발견으로 연구자들은 세포의 퇴화 및 죽음에 관한 주요 기전(mechanism)을 밝히는데 무엇에 초점을 두고 연구해야할 지 감을 잡게 된 것이고, 후속 연구를 진척시키는데 큰 도움이 될 것입니다.”

“이런 분자(가용성 올리고머)들을 독성으로 변질시키는 것이 무엇이든, 위와 같이 서로 다른 퇴행성 질환에 나타나는 서로 다른 올리고머에 작용하는 공통된 어떤 인자가 존재하고 있다는 것이죠.”

치매, 당뇨 등과 같은 퇴행성 질환이 진전되고 있을 때 발병 부위를 살펴 보면, 유사 녹말체로 불리우는 아밀로이드(amyloid)라는 단백질이 미세 섬유 상태로 몸에 축적이 되어 건강한 다른 세포들을 손상시키게 된다. 즉, 아밀로이드가 미세 섬유로 형성되는 중, 저중합체인 올리고머 분자들은 임시 변통으로 잠시 나타나 일종의 빌딩 블럭(building block) 역할을 하는 것인데, 일련의 최근 연구를 통해 바로 이런 올리고머들이 세포의 손상을 촉발시키는 독성 요소를 구성하는 주요 성분임을 밝힌 것이다.

이 대학 해당 연구팀 연구자들은 이미 잘 알려져 있는 알츠하이머 (노인성 치매), 파킨슨(전진 마비), 헌팅턴 무도병, II형 당뇨 및 여타 다른 프리온-관련(prion-related) 질환에서 확인된 아밀로이드성 단백질에 올리고머에만 작용하는 하나의 항체(oligomer-specific antibody)를 가져다 붙여 보았다. 이들이 만든 항체는 올리고머 분자에만 달라 붙었고 정상적인 아밀로이드 단백질, 즉 섬유소 내에 포함되어 있는 아밀로이드성 분자와는 결합하지 않았다. 이점은 종류가 다른 질환에 대해서도 마찬가지였다. 글래이브 교수의 말이 이어진다.

“열쇠 및 자물쇠와 같은 메커니즘(a lock and key mechanism)에 의해 저희가 개발한 항체는 자신이 결합해야할 분자인지 아닌지를 분명히 구분합니다.”

“서로 다른 여러 종류의 열쇠들을 가지고 동일한 자물쇠 하나를 열 수 있다면, 그 열쇠들은 (이 경우 아밀로이드성 올리고머) 바로 똑같은 모양, 당연히 서로 동일한 구조로 되어 있다고 확신할 수 있게 되는 것이죠.”

해당 캘리포니아 대 연구팀은 특정 올리고머에만 반응하도록 만든 항체가 이들이 연구한 모든 종류의 단백질 그룹에서 배양된 뉴런성 세포들을 죽일 수 있는 올리고머의 기능을 차단시킬 수 있다는 사실도 발견하였다. 특정 올리고머에만 반응하는 이러한 항체가 인체 내에서도 동일한 보호벽의 역할을 할 수 있다면, 사람을 괴롭히는 여러 다른 종류의 퇴행성 질환을 동시에 막아주는 백신을 개발할 수도 있다는 것. 글래이브 박사의 마지막 설명:

“아밀로이드와 같은 단백질의 축적을 막고 노인성 치매를 겪는 동물 모델과 같이 뉴런의 기능이 상실되는 것을 방지시키는데에 여러 다른 백신을 이용한 방법이 효과가 있다고 입증된 바 있습니다. 다만, 사람의 경우 그러한 백신들을 임상 적용하는 것이 금지되었죠. 그 이유는 일부 환자들의 경우 염증성 부작용(inflammatory side effect)이 있는 것으로 나타났기 때문인데, 저희가 개발한 항체의 경우 정상 단백질에는 반응을 하지 않고, 오로지 독성 올리고머 분자만을 목표로 작용을 하기 때문에 백신에 따른 부작용을 극복할 수 있을 것으로 보고 있습니다.”



Degenerative Diseases Share Important Similarity


4/17/2003 -- UC Irvine researchers have discovered an important similarity in the causes of cell degeneration and death in diseases such as Alzheimer's, Parkinson's, Huntington's, type II diabetes and CJD, suggesting that a single therapy could combat these different ailments.


UCI molecular biologists Charles Glabe and Rakez Kayed found that small toxic molecules believed to trigger cell damage in these diseases have a similar structure. The study, which appears in the April 18, 2003 issue of Science, implies that these molecules, called toxic soluble oligomers, share parallel functions, which makes them suitable targets for new drugs or vaccines that could halt progression of many degenerative diseases.


"This discovery will help focus attention on what may be the primary mechanism for degeneration and cell death," said Glabe, professor of molecular biology and biochemistry. "Whatever makes these molecules toxic is likely to be the same for all of the different types of oligomers in the different diseases."


During the progression of these degenerative diseases, proteins called amyloids accumulate as fibrils and begin to damage healthy cells. Oligomer molecules serve as intermediate building blocks during this fibril formation process, and recent studies have found that these oligomers constitute the toxic element that triggers this cell damage.


In the UCI study, the researchers applied an oligomer-specific antibody to amyloid proteins that have been identified in Alzheimer's, Parkinson's, Huntington's, type II diabetes and prion-related disease. They found that the antibody bound only with the oligomer molecules, but did not bind with the normal amyloid proteins or amyloid molecules in the fibrils. This was true across different diseases, even though the proteins that make up the molecules in these diseases are distinct.


"Antibodies recognize other molecules by a lock and key mechanism," Glabe said. "If the same lock can be opened by several different keys, you can be reasonably sure that the keys, in this case the amyloid oligomers, have the same shape or structure."


The UCI research team also found that the oligomer-specific antibody blocked the oligomers' abilities to kill cultured neuronal cells in all of the protein groups they studied. If the oligomer-specific antibody has the same protective effect in humans, it may be possible to develop a vaccine that will simultaneously protect people against several different degenerative diseases.


"Vaccination has already proven to be effective in preventing amyloid accumulation and loss of neuronal function in animal models of Alzheimer's disease, but human clinical trials of this vaccine were halted because of inflammatory side effects in a fraction of the patients," Glabe said. "Our antibody may be able to overcome these problems because it targets only these toxic oligomer molecules and not the normal proteins."

출처: Bio.com & Science Magazine, Issue of Science, April 18, 2003
URL: http://www.bio.com/newsfeatures/newsfeatures_research.jhtml?action=view&contentItem=107613077&Page=1